Tajemné placebo.

Tento článek opět navazuje a rozšiřuje náš podcast „Pod povrch fyzioterapie“, na kterém pracujeme společně s Richardem Kaniou.


Odkaz na rozcestník na jednotlivé platformy na linktr.ee najdete zde

Tento článek bude teoreticky trochu náročnější. Ale to je někdy potřeba. Chcete se stát mistry etického placeba? Tak se prosím připoutejte!

Nyní nás čeká první těžký úkol.

Co to vlastně to „placebo“ a „nocebo“ je?

K nevelkému překvapení, definice a chápání tohoto fenoménu se u různých autorů liší a existují různé úhly pohledů a přístupů. Já se jen přiklonil k jednomu z nich.

Pro zjednodušení uvedu definici placeba. Nocebo je ale podobný fenomén, jen s opačným znaménkem. „Placebo“ bývá spojováno se zlepšením stavu a pozitivním působením, „nocebo“ s jeho zhoršením a negativním působením.

Hned na úvod ale upozornění.

Pokud jedinec zareaguje na „placebo“, neznamená to, že jsou jeho obtíže „psychogenní“, „pouze v hlavě“ anebo „předstírané“. Pokud zareaguje na placebo znamená to, že je živý. A že je podstatný kontext, ve kterém je intervence aplikována. Nic víc. To je omyl, se kterým jsem se v praxi několikrát setkal. A zbytečně to stigmatizuje něco normálního – to je bohužel jedním z neduhů medicíny a fyzioterapie všeobecně.

Nocebo je „zlé dvojče“ placeba…

a) „Placebo“ se často využívá jako označení pro to, co využíváme pro placebo intervenci.

– Placebo je tedy např. cukr.

b) „Placebo intervence“ je označení pro „aplikaci intervence ve spojení s celým kontextem aplikace“. Jedná se tedy o společný balíček intervence samotné, rituálu její aplikace a celý bio-psycho-sociální kontext dané situace. Důležitý je tedy zejména „význam„, jaký intervenci daný jedinec vědomě i nevědomě přiřadí.

– Placebo intervence je tedy např. cukr v pilulce s informací, že pomůže a že se bere 2x denně.

c) „Placebo odpověď“ je pak výsledná změna objektivně měřeného anebo subjektivně vnímaného stavu po aplikaci placebo intervence. Tato změna je ale součtem placebo efektů spolu s dalšími faktory – například přirozeným průběhem obtíží a spontánní změnou symptomů, regresí k průměru, souběžnou změnou chování a „sebe-naplňujícím proroctvím“, změnou popisu stavu i bez jeho reálně změny apod. Tomu se věnoval minulý díl a článek. To je vlastně obvykle to, co se hodnotí v klinických studiích, pokud je využita kontrolní skupina s „placebem“.

– Placebo odpověď je tedy to, že po spolknutí cukru v pilulce jedinec udává nižší bolest.

d) „Placebo efekty“ jsou užším slova smyslu to, co daná „placebo intervence“ vyvolá sama o sobě v našem organismu. Jako bychom vše ostatní odsunuli a zajímalo nás čistě jen to, co vyvolá placebo intervence jako taková na psychofyziologické (psychologické a biologické) úrovni díky psycho-neuro-biologickým procesům.

– Placebo efekt je to, že po spolknutí cukru v pilulce se v těle vyplaví endogenní opioidy (vlastním tělem vyrobená analgetika), které souvisí s nižší bolestí.

Ale teď se pojďme posunout, k další části článku.

A proč je to vlastně důležité?

Placebo a nocebo odpovědi jsou totiž zřejmě součástí (téměř, vysvětlím později) každé intervence, kterou provádíme. A bud´ posilujeme jednu stranu, anebo druhou.

A vzhledem k tomu, že většina z nás si nevybrala pomáhající profesi, aby mohla uplatnit své temné stránky a škodit lidem, chceme logicky placebo odpovědi maximalizovat a nocebo odpovědi minimalizovat.

Ale je to skutečně tak?

Častým argumentem je, že placebo není etické, protože se jedná o lež. Jak si ale ukážeme později, nemusí (a nemělo!) by se jednat o nic neetického…a už vůbec ne o lež.

Naším cílem by totiž mělo být podpořit pomocí placebo efektů nejlepší možnou péči na základě dostupné evidence, jakou můžeme aktuálně poskytnout. Můžete si to představit, jako přilévání trochy benzínu do plamínku nejlepší možné péče.

A snaha o maximalizaci úspěchu a zlepšení života bez lži je myslím naprosto etická.

Tady jsem se trochu rozvášnil. Placebo odpovědi nebývají zřejmě v průměru významně velké ani dlouhotrvající…

Co naopak etické není, je úmyslné klamání jedince s obtížemi anebo nabízení drahých (a někdy i rizikových) a nedostatečně efektivních intervencí jen proto, že u části lidí vyvolají placebo odpověď! Obvykle samozřejmě navíc i na úkor efektivnějších a doporučovaných přístupů.

Je tedy rozdíl mezi „placebo intervencí“ (která poskytuje pouze placebo efekty) a podporou placebo efektů u všeobecně doporučovaných intervencí (tak aby zvýšily efekt intervence, která je efektivní už sama o sobě).

To je klasický příklad pseudovědy a na ní postaveného byznysu.

Obvyklý argument je pak „vždyť to lidem pomáhá, tak proč to nevyužít„. Problém je v tom, že placebo odpovědi obvykle nejsou dlouhotrvající anebo velké a navíc se neobjevují u všech a mají svá rizika. „Vedlejší ztráty“ pak díky oddálení efektivnější léčby, odlehčením peněženky anebo přímo (neúmyslným) ublížením bez problémů vyváží v průměru krátkodobý a mírný pozitivní efekt u těch, kterým samotné „neetické placebo“ pomohlo.

Nedávno jsem viděl film „Šarlatán“. Na konci byl citát, který by mohl být typickým příkladem. Citát romanticky a jednostranně zněl:

„Jestli jsem alespoň jednomu člověku ze sta prodloužil život o jediný rok, vychází, že jsem zachránil pro tuto krásnou zemi 40 000 let života.“

To je ale pouze domněnka, která se těžko dá bez adekvátního výzkumu spočítat. Také není započítáno, kolika lidem ten rok života ubral odkloněním od efektivnějšího přístupu a ani kdo by se uzdravil za stejnou dobu tak jako tak, ale bohatší. Toto téma najdete více v minulém díle a článku.

Většina lidí si neuvědomuje, nakolik je byznys s pseudovědou výdělečný…když přimhouříme oko nad tím, kolik škody při tom nadělá.

To souvisí s druhým důvodem, proč je zkoumání placebo odpovědí důležité. Pomocí dobře navrženého výzkumu totiž může (často s překvapením) poukázat na to, kolik určitá intervence přináší navíc oproti samotné placebo odpovědi anebo takzvanému „vyčkávání“ (kdy není provedena žádná intervence, jen je jedinec v čase pozorován). Díky tomu se pak může v první řadě podařit snížit rizika a v druhé řadě náklady na léčbu.

Pokud je ale „kontrolní placebo skupina“ nevhodně navržena, také to má svá úskalí a zkresluje to výsledky v prospěch nebo neprospěch „pravé“ intervence (Machado et al., 2008). Na toto téma se můžete těšit někdy v budoucnu…

Nyní, pokud Vás zajímá jen praktické využití a nechcete si namáhat hlavu a dozvědět se několik super zajímavých a mega fascinujících informací, další oddíl přeskočte rovnou na shrnutí. Ale já bych to nedělal…

Podivné efekty placebo intervencí.

Důležité je si hned na začátku uvědomit si, že výzkum některých z těchto placebo odpovědí je poměrně vzdálený klinické praxi. Často se jedná o zdravé jedince s experimentálně vyvolanou bolestí, o které vědí, že nebude příliš vysoká, že jim neublíží a že je dobrovolná, brzy skončí apod. To je velký rozdíl oproti jedincům žijících s chronickými obtížemi. A celkově se jedinci v těchto výzkumech mohou lišit od většiny – ne každý se přihlásí do výzkumu. Natož si nechat dobrovolně způsobovat bolest…

Pojďme na to!

1. Podaná informace vyvolá efekt u běžně neefektivní intervence

Zde není asi ani třeba se příliš rozepisovat. To je to, co si většina pod placebem představí.

Moje oblíbená studie je už poměrně uleželá (Hashish et al., 1988), nicméně velmi zajímavá. Měla 5 skupin, ale zjednodušeně se ukázalo, že přiložení vypnutého ultrazvuku k tváři po vytrhnutí zubů spolu s informací, že sníží bolest a otok, skutečně vedlo ke snížení bolesti a otoku až o 35 % oproti skupině bez léčby (kteří dostali jen informaci, že nemají čekat významný diskomfort). Zajímavé ale je, že zapnutý ultrazvuk se stejnou informací snížil otok o 30 % (tj. stejně) a u jedinců, kteří si vypnutý ultrazvuk aplikovali sami dokonce jen o 15 %. To znamená, že samotná masáž ani přirozený průběh obtíží nevysvětluje zlepšení zcela – ale roli hraje spíše očekávání a vnímaná péče. Tyto výsledky navíc kopírovala koncentrace C-reaktivního proteinu v krvi (zánětlivý marker), kdy skupina s vypnutým ultrazvukem vykazovala o 38 % nižší hodnoty oproti těm bez intervence, ale ti ve skupině „sebe-masáže“ jen o 15 %…stejně tak výsledky samozřejmě kopírovala bolest.
Ne zcela podložená a spíše teoretická hypotéza je taková, že placebo intervence vedla k vyloučením analgetických endogenních (tělu vlastních) opioidů, které mají navíc inhibiční (tlumivý) efekt na uvolňování substance-P, která působí pro-zánětlivě a pro-nociceptivně a bývá spojována s otokem, zánětem i bolestí.

Při zkoumání toho, jak velká placebo analgezie vlastně je, ukázal Levine et al. (1981), že viditelné podání injekce solného roztoku jedincům po operaci zubu s informací, že se jedná o silné analgetikum, působilo podobně jako skrytě a bez dalších informací podaných 5 mg morfinu (tj. samotného morfinu bez placebo efektů). Pár slov a taneček efektivní jako morfin? To ujde.

Opačný efekt se ukázal u jedinců, kterým bylo řečeno, že pokud jejich tělo bude vystaveno elektromagnetickému poli, mohou pociťovat bolest hlavy. A řada z nich bolest hlavy skutečně pocítila. A to přestože byl přístroj vypnutý (Stovner et al., 2008). Stejně tak polovina ze 40 astmatiků vykazovala negativní reakci a bronchospasmus (zúžení dýchacích cest) po inhalaci solného roztoku s informací, že se jedná o alergen. U čtvrtiny dokonce došlo k astmatickému záchvatu. Pokud jim ale podali stejný solný roztok jako lék, reakce odezněla (Luparello et al., 1968). Klamáníčko ubližuje, klamáníčko pomáhá. Ve výzkumu poutavé, v praxi spíše neetické.

Ještě taková zajímavost. Stejně to funguje s vedlejšími příznaky. I placebo intervence je může vyvolat. A zřejmě jejich typ, intenzita a frekvence souvisí s tím, s čím se placebo porovnává. Např. „placebo analgetika“ mají jiné vedlejší účinky, než „placebo antikonvulziva“. Fascinující. Tláskáte se cukříkem a najednou máte poruchu paměti, brnění končetin a zvracíte (Amanzio et al., 2009).

I pár gramů cukru jednou denně zřejmě může způsobit všelicos! Pokud se podají v tabletce.

Zajímavé je, že jedinci s neurodegenerativním onemocněním (např. Alzheimerova choroba) vykazují menší analgezii po podání medikace. Zřejmě proto, že některé změny fungování částí jejich mozku (prefrontální kortex) oslabují schopnost předvídat, očekávat a přiřadit situaci význam tak, aby vyvolaly placebo efekty. Placebo efekty jsou tak u nich utlumené (Benedetti et al., 2006). To samé se ukazuje, pokud se aktivita této části mozku ovlivní experimentálně transkraniální magnetickou stimulací! (Krummenacher et al., 2010)

2. To samé může platit, i přestože jedinec ví, že se jedná o placebo intervenci!

Tady to je takový oříšek.

Několik výzkumníků mělo před lety „bláznivý“ nápad…pojďme lidem říct, že dostávají placebo a uvidíme, co se bude dít. Mezi nimi byl například i jeden z nejpřednějších odborníků na placebo, Ted Kaptchuk.

Kaptchuk by asi nebyl nejlepší hráč pokeru – hrát celou dobu s odkrytými kartami? Troufalé!

Jeho úvaha je taková, že není tolik důležité, nakolik jedince oklameme a co si o intervenci myslí, ale nakolik bude konat a nakolik se jedná o nový stimul. Dokonce, na rozdíl od předchozího bodu, uvádí, že na základě některých výsledků může být i právě nejistota očekávání nápomocná pro placebo odpovědi, protože vede k většímu zaměření organismu na „nové podněty“. Jako hlavní podmínku placebo odpovědí pak vidí v samotném podstupování intervence a její „novost“, což náš organismus zřejmě registruje na úrovni chování v rámci podstupovaného „rituálu“ souvisejícího se „(sebe)péčí“ a souvisejícího významu situace. Důležité podle něj také je, aby vše proběhlo v přímé interakci a vztahu mezi jedincem s obtížemi a zdravotníkem (Kaptchuk, 2018).

Takovýchto výzkumů „open-label placeba“ s pozitivním výsledkem je nyní jen asi 14 (zkoumaly například syndrom dráždivého tračníku, bolest zad, zánět spojivek, deprese, epizodickou migrénu aj.) (Carvalho et al., 2021) a v meta-analýze a systematickém přehledu 5 z nich (Charlesworth et al., 2017) se ukázal určitý efekt (0,6-1,1 SMD, p=0,00001) v porovnání se skupinami bez léčby.

Jak to ale vypadá v praxi?

„Tady máte placebo pilulku (tabletka s nápisem PLACEBO). Je v ní cukr celulóza. Placebo může být velmi mocné a jeho efekt je automatický. Je velmi důležité, abyste jí užíval přesně 2x denně po 2 tabletkách. Nemusíte se snažit tomu uvěřit, nemusíte se snažit myslet pozitivně, ale musíte je pravidelně v přesném dávkování užívat“ (Carvalho et al., 2016).

Podobné zadání obdrželi jedinci s chronickou bolestí zad a 3 týdny dodržovali tento režim. V porovnání s jedinci s „běžnou léčbou“ bez „odkrytého-placeba“ (open-label placebo) došlo k snížení bolesti (o 28 % vs 5 %) i disability (o 29 % vs 0,02 %). Navíc 64 % jedinců v „open-label placebo“ skupině snížilo užívání dřívějších léků. Chytré také bylo, že ti v kontrolní skupině (tj. původně bez open-label placeba) po 3 týdnech výzkumu open-label placebo dostali také. A co myslíte? Taktéž snížení bolesti o 36 % a disability o 40 % (Carvalho et al., 2016). Nutné je ale zdůraznit, že se nejednalo o velký počet účastníků (n=72), jedinci museli splňovat určitá „vstupní kritéria“ (např. bez dalších onemocnění, bez operací, bez „degenerace disku“ apod.) a na základě reklamy se jim zřejmě přihlásil primárně takový typ lidí, kteří jsou k podobným věcem více otevření.

Všeobecně ale převládá skepticismus, že efekty „open-label placeba“ jsou v průměru příliš malé a příliš krátkodobé k tomu, aby byly klinicky užitečné. Anebo nápadně převyšují běžné placebo odpovědi ve výzkumech (Amorim, Machado a Maher, 2020). U bolesti zad se totiž u placebo intervencí obvykle jedná průměrně o jen cca 8 bodů ze 100 při hodnocení bolesti a přestože jsou efekty větší než při žádné péči, jsou obvykle jen krátkodobé (Strijkers et al., 2021).

S tím je v souladu podobná studie open-label placeba trvající 3 týdny pro chronické bolesti zad, kde byl efekt na bolest pouze 0,6 bodů z 10 a taktéž nevýznamný efekt na disabilitu (5 bodů ODI z 50)…a ani po 90 dnech se další zlepšování nekonalo (Kleine-Borgmann, 2019).

Takže ve shrnutí – je to fascinující, ale zatím o tom příliš nevíme a je předčasné jásat.

3. Podaná informace změní efekt běžně užívané intervence

V jedné studii (Flaten a Olsen, 1999) podali 525 mg svalového relaxantu carisoprodolu anebo placebo (cukr laktózu) buď spolu s informací, že a) vedou k svalovému uvolnění, b) s informací, že vedou naopak ke zvýšení svalového napětí anebo c) bez doprovodných informací. Ukázalo se, že informace ovlivnila nejen efekt placeba, ale také léku carisoprodolu. Carisoprodol podaný s informací, že se jedná o stimulant skutečně působil stimulačně (tedy naopak!). Navíc, u skupiny s carosiprodolem podaným s informací, že se jedná o relaxant, byla vyšší koncentrace carosiprodolu v krvi! To by mohlo například znamenat, že pouhá informace ovlivnila nejen subjektivní pocit, ale také to, jak byla medikace fyziologicky zpracována a jak byla absorbována!

Efekt některých intervencí je závislí na tom, jaký mají význam a jaká vyvolávají očekávání…

V jiné práci (Dworkin, Chen, LeResche a Clark, 1983) i po podání běžně analgeticky působícího N2O (známého také jako „rajský plyn“) došlo naopak ke snížení prahu bolesti a její tolerance, pokud bylo vyvoláno před aplikací očekávání, že aplikace povede k vyšší bolesti. Stejně tak podání jiného analgetika (opioidu) remifentanilu vedlo k 2x většímu efektu, pokud byla podána informace podporující pozitivní očekávání oproti situaci bez vyvolání očekávání. Naopak podání negativní informace vedlo k vymizení jeho analgetického efektu. Tyto rozdíly také korelovaly s funkčními změnami v mozku. Tj. očekávání skrze neurobiologické procesy zcela vykrátilo anebo zdvojnásobilo efekt obvykle účinného léku (Bingel et al., 2011).

No a poslední příklad. Nyní ze světa cvičení. Většina lidí disponuje šikovným mechanismem – tzv. pozátěžovou analgezií. To znamená, že pohybová aktivita „tlumí“ dráždivost a vnímanou bolest. V experimentu Vaegtera et al. (2020) jedné skupině vysvětlili tento fenomén, druhé neřekli nic a třetí řekli, že cvičení bolest zvyšuje a nechali je sedět v podřepu u stěny. Co myslíte? První dvě skupiny vykazovali po cvičení snížení prahu bolesti, třetí zvýšení. Zde je jasná paralela do naší profese. Bohužel, někteří jedinci s chronickou bolestí mají tento mechanismus pozátěžové analgézie utlumený.

4. Zkušenost a podmiňování ovlivní efekt běžně neefektivní intervence i bez podání informace

Zde jsou placebo a nocebo efekty zcela mimo uvědomění a tedy mimo vliv „vědomého očekávání“ apod.

Známý fakt je, že opioidy mimo analgézii působí také na dech (jeho utlumení), zřejmě skrze působení na dechová centra v prodloužené míše. To využili výzkumníci k tomu, aby zkoumali fyziologický vliv placebo intervence (Benedetti et al, 1999). Nejprve byl podáván buprenorphine (částečný agonista opioidů), který vede k dechové depresi. Poté byla podána placebo intervence, která díky předchozímu podmiňování buprenorphinem také vedla k dechové depresi. Zajímavé je ale zejména to, že efekt byl vykrácen aplikací naloxonu, což je naopak antagonista opioidů (tj. tlumí je). To ukazuje na to, že tento placebo efekt byl takový, že organismus byl napodmiňovaný na využívání endogenních (tj. vlastních tělem tvořených) opioidů! Jako bychom naučili „vlastní tělesnou lékárnu“, aby dodala zásoby vlastních opioidů v čase, kdy aplikujeme intervenci…

Jiným příkladem je pokus (Bąbel et al., 2017), kde jedinci byly vystaveni bezbolestné stimulaci, středně bolestivé stimulaci anebo vysoce bolestivé stimulaci. Střední stimulace byla na začátku u všech spojena s určitou barvou (modrá nebo oranžová), ale druhá barva (oranžová nebo modrá) byla v různých skupinách spojena buď s bezbolestnou (placebo skupina), vysoce bolestivou (nocebo skupina) anebo opět středně bolestivou (kontrolní skupina) stimulací. Která z barev byla využita pro střední a která pro nízkou nebo vysokou intenzitu se u poloviny účastníků lišilo, aby nehrála roli barva jako taková. Po tomto „napodmiňování“ se pak ukázalo, že při stimulaci střední intenzitou jedinci v placebo skupině skutečně udávali nižší intenzitu (pokud svítilo příslušné světélko dříve spojené s nižší intenzitou) a jedinci v nocebo skupině vyšší intenzitu (pokud svítilo příslušné světélko dříve spojené s vysokou intenzitou). Podstatné ale je, že jedinci neobdrželi o významu světélek žádné informace a tento efekt nebyl mediován strachem ani očekáváním! Jednalo se tedy o zcela podvědomou a fyziologicky podmíněnou odpověď.

Abych trochu vybočil z tématu bolesti, pojďme velmi krátce uvést příklad „placebo imunity„. Protože je to prostě trochu více „hmatatelné“ než jen vjem bolesti. Každopádně. Pokud podáváte látku, která např. snižuje imunitu (imunosupresivum, nepodmíněný stimul) spolu s neutrální látkou (např. cukrem, podmíněný stimul), tak po určité době stačí podat samotný cukr a přesto dojde k biologické změně imunity, jako byste stále užívali imunosupresivum (Pacheco-Lopez et al., 2007). Wow.

Látky našeho vlastního těla čekající, až dostanou impulz ke startu. Někdy ale místo výstřelu někdo tleskne…ale stejně se rozeběhnou.

5. Pozorování reakcí druhých ovlivní efekt běžně neefektivní intervence i bez podání informace anebo podmiňování

Zde je jistá podobnost s předchozím příkladem.

Jako ukázku využijeme studii od Collocy a Benedettiho (2009). Skupina 1, pozorující předstíranou pozitivní reakci druhých na intervenci, pokud svítilo zelené světlo, vykazovala snížení vnímané bolesti, pokud při jejich bolestivé stimulaci také svítilo zelené světlo. Míra této analgezie byla podobná jako u jedinců ze skupiny 2, u kterých byla přímou zkušeností tato reakce bez dalších informací nejprve napodmiňována (tj. nejprve je se zeleným světlem stimulovali menší intenzitou, aby došlo k „propojení“ mezi nižší intenzitou a zeleným světlem, a až poté na obě světla navazovala stejná intenzita stimulace). Zajímavé je, že velikost této placebo odpovědi byla dokonce větší, než jen verbální sugesce bez podmiňování o tom, že bude zelené světlo vést ke snížení bolesti, jak tomu bylo u skupiny 3. Dále, míra vlivu pozorování na analgézii ve skupině 1 korelovala s mírou empatie. To ukazuje na to, že pozorování reakcí druhých, i bez dalších informací, může mít u empatických jedinců větší efekt na vnímanou bolest, než verbální sugesce a explicitní očekávání.

Opakem je zkoumání vlivu pozorování druhých na nocebo odpovědi (Vögtle, Kröner-Herwig a Barke, 2019). Po potření jedné ruky krémem bez dalšího vysvětlení sledovali dvě skupiny dvě různá videa. V jednom byly reakce neutrální, v druhém „model“ reagoval bolestivě na stimulaci potřené ruky. Výsledkem studie bylo to, že také ti, kteří sledovali video s chováním souvisejícím s bolestí hodnotili stimulaci potřené ruky jako bolestivější, než ruky nepotřené. Tj. než se natřete opalovacím krémem, toto video si nepouštějte!

6. Farmakologická podpora placebo efektů a omezení nocebo efektů

S jakými tělesnými systémy a mechanismy jsou vlastně placebo a nocebo efekty spojovány a jak je jde ovlivnit skrze farmakologické intervence (léky)? (Benedetti et al., 2019; Benedetti, Amanzio a Thoen, 2011; Benedetti a Piedemonte, 2019; Blasini et al., 2017; Finniss et al., 2010; Planes, Villier a Mallaret, 2016). Už se toho ví dost, ale ve výsledku to je téměř jistě jen malá část z toho, jak je to doopravdy komplexní.

  • Placebo analgézie (snížení bolesti)
    • Zvýšená aktivita endogenních opioidů, endokanabinoidů a dopaminergních drah
    • Snížená aktivita v oblasti míchy a změna aktivity mozku
  • Nocebo hyperalgézie (zvýšení bolesti)
    • zvýšení úzkosti, zvýšená aktivita cholecystokininu, cyklooxygenázy a prostaglandinů, adrenokortikotropního hormonu a kortizolu (hypotalamo-hypofyzárí osa)
    • Zvýšená aktivita v oblasti míchy a změna aktivity mozku

Konkrétně se pak ve studiích využívají pro podpoření anebo útlum těchto mechanismů například tyto látky:

  • Placebo analgézii podporuje proglumid (podporuje opioidy)
  • Nocebo hyperalgézii snižují benzodiazepiny (tlumí úzkost) a proglumid (tlumí cholecystokinin související s úzkostí).
  • Placebo analgézii tlumí naloxon a naltrexon (tlumí opioidy), rimonabant (tlumí endokanabinoidy) a pentagastrin (aktivuje receptory pro cholecystokin).

Na základě těchto a dalších výzkumů panuje představa, že existuje dynamická rovnováha mezi opioidním a cholecystokinergním systémem, které jsou zřejmě primárními hybateli placebo a nocebo efektů.

Na jedné straně placebo efekty a na druhé nocebo. Je asi jasné, kam chceme váhu vychýlit…

Na následujících příkladech se ukazuje, že placebo efekty jsou spojeny nejen s „psychikou“ (např. změnou vnímání), ale také fyziologií.

Známou a zajímavou studií je ta od Benedettiho, Amanzio a Maggi (1995). U jedinců po operaci plic provedli následující – a) aplikovali skrytě solný roztok nebo b) proglumid bez žádných informací anebo naopak zřetelně aplikovaly c) solný roztok nebo d) proglumid s informací, že se jedná o silné analgetikum. Důležité je to, že proglumide podporuje analgetický efekt opioidů, ale sám o sobě není analgetikem. Jak se ukázalo, efekt skrytého podání solného roztoku anebo proglumidu (u skupin a) a b)) nevedlo k žádné změně bolesti. Zjevné podání placebo solného roztoku vedlo k snížení bolesti (skupina c)), ale zjevné podání proglumidu vedlo k největšímu vlivu na bolest (skupina d)). To ukazuje na několik věcí. Kdyby proglumid nebo solný roztok byly analgetiky, snížily by bolest i skrytě podané. To se ale nestalo. Otevřené podání ale naopak vedlo k placebo odpovědi u obou látek – a s největší pravděpodobnosti skrze endogenní opioidy, které byly proglumidem ještě více podpořeny. Takto tedy proglumid nepůsobil jako čisté „analgetikum“, ale jen jako posilovač tělu vlastní analgézie!

Podobný, ale opačný efekt ukázal Benedetti et al. (1997) u nocebo hyperalgézie. Skryté podání solného roztoku nevyvolalo změnu. Zjevné podání solného roztoku s informací, že dojde ke zvýšení bolesti…vedlo ke zvýšení bolesti. Co je ale opět důkazem fyziologického procesu je to, že někteří namísto solného roztoku se stejnou informací o očekávaném zhoršení dostali opět proglumid (který mimo posilování opiodů také tlumí úzkostí posílený cholecystokinin, který je spojen s nocebo hyperalgézií) – a čím vyšší dávka proglumidu se stejnou informací, tím menší zvýšení bolesti. Zde proglumid nezvyšoval placebo, ale naopak biologicky snižoval nocebo!

Jak je patrné z dřívějších bodů, analgetický placebo efekt můžete tzv. podmínit. Několik dní berete skutečné analgetikum, ale po několika dnech je skrytě nahrazeno něčím, co běžně nemá analgetický efekt (obvykle nějaký cukr). Po takovémto podmínění je ale obvyklé, že má tabletka cukru stejný (podobný) efekt, jako analgetikum. S ohledem na podmiňování se ale ukazuje, že podmíněný placebo efekt závisí na tom, s jakým lékem byla reakce vytvořena. Pokud byl jako analgetikum využit ketorolac (nesteroidní protizánětlivý lék, NSAID), který působí zřejmě také skrze endokanabinoidní systém, pak následný placebo efekt vytlumil rimonabant (působící tlumivě na endokanabinoidní systém), ale ne naloxone (který působí tlumivě na opioidní systém). Pokud se ale rimonabant použil u placebo efektu podmíněného s opioidním analgetikem (morfin), placebo analgezie přetrvala! (Benedetti et al., 2011). Opět se tak náš organismus naučil zvýšit výdej ze své vlastní lékárničky…a navíc vybral vhodný preparát!


Blasini, M., Corsi, N., Klinger, R. and Colloca, L., 2017. Nocebo and pain: an overview of the psychoneurobiological mechanisms. Pain reports, 2(2).

7. Placebo operace

Zde jen krátce. Na rozdíl od léků a fyzioterapeutických postupů, operační zákroky často nepodstupují stejnou míru kritiky před jejich plošným využíváním.

Jednou z prvních kritických studií je ta od Moseleyho et al., (2002), kde se artroskopická operace kolene pro osteoartritidu (u nás označované častěji jako artróza) neukázala jako efektivnější, než pouhé „podívání se“ do kolene a zašití ran. Dále, například skutečná operace pro „degenerativní poškození mediální menisku bez osteoartritidy“ (koleno) se neukazuje jako efektivnější oproti fyzioterapii anebo než udělat řez do kůže, podívat se do kolene, ale zase ho zašít bez jakékoliv další operační intervence (Sihvonen et al., 2013; Sihvonen et al., 2017). Dokonce možná reálná operace mírně zvyšuje pravděpodobnost rozvoje osteoartritidy (Sihvonen et al., 2020). Stejně tak operace pro „impingement syndrom“ (rameno) neprošla skrze síto placebo operací (Paavola et al., 2017; Paavola et al., 2020). Asi prvním příkladem byla ale placebo operace z důvodu ischemické choroby srdeční. Říznutí do kůže a následné zašití bez jakéhokoliv dalšího operačního řešení vedlo v průměru k 43% subjektivnímu zlepšení! Dokonce se našli jedinci, u kterých se zvýšila objektivní tolerance zátěže a u jednoho i výsledky EKG. Say what? Chyták je v tom, že to bylo stejně účinné i u skupiny, která skutečnou operaci podstoupila (Cobb et al. 1959).

Překvapivě, pokud se řada operací pohybového aparátu kriticky porovná s fyzioterapií a/nebo „placebo operací“, výsledky jsou překvapivě neobstojné (Blom et al., 2021; Louw et al., 2017). Důvodem mohou být placebo efekty, ale větší podíl mají asi nespecifické efekty jako např. změna chování – pokud si myslíte, že jste zdravější, začnete se chovat jako zdravější a zdravějším se tak skutečně stanete. Režim po operacích také obvykle podporuje změnu režimu zahrnující více odpočinku krátce po operaci s postupným zvyšováním zátěže a intenzity cvičení později. Tj. operace i placebo-operace „donutí“ podstoupit kvalitní a poctivou rehabilitaci ty, kteří by jí jinak možná nepodstoupili…

Samozřejmě i „placebo-operace“ a s nimi související výzkumy mají své opodstatněné kritiky a je potřeba je interpretovat střízlivě (Sochacki et al., 2020; Bunzli, Dowsey a Choong, 2017).

Co tedy má na placebo/nocebo odpovědi vliv a jak se dá vyvolat?

Jedná se o několik oblastí. Paralelu s předchozím oddílem ohledně „podivných placebo odpovědí“ jistě najdete. Hezké souhrny jsou například Chamsi-Pasha, Albar a Chamsi-Pasha (2017), Testa a Rossettini (2016), Rossettini et al. (2020) a Blasini et al. (2018).

Některé jsou ovlivnitelné, některé ne. Pojďme to tedy shrnout a zamyslet se nad tím, jak „váhu“ vychýlit co nepříhodnějším směrem.

Shrnutí a praktické využití

Naše slova, jak se k druhým vztahujeme, celý kontext, ve kterém pracujeme a význam, jaký tomu všemu druhý dá, ovlivňují jeho psychiku a vnímání, chování i jeho fyziologii a biochemii – což ve výsledku interaguje s účinky léků i jiných intervencí. Buď je to posílí, anebo je to utlumí. Někdy dokonce obrátí.

Tyto „placebo efekty“ totiž souvisí s tím, že aktivují naši vlastní tělesnou „lékárničku“. Tělu tak dáme pobídku: užitečné látky vyrobte a využijte! A to se pak přičte, nebo odečte, k efektu intervence samotné.

Stejně tak dáváte pobídku dalším tělesným procesům. Ovlivňujete tím i aktivitu mozku a míchy a vlastně celého psycho-neuro-endokrinno-imunitního systému. Navíc tím také působíme na chování. Například skrze „sebe-naplňující proroctví„. Když myslíme, že to má smysl a může to vést k pozitivním výsledkům, „půjdeme tomu naproti“. Pokud ne, nemá to přece cenu ani zkoušet…

Velikost placebo odpovědí je ale velmi různorodá. V průměru malá až střední. Někdy ale i velká. Velikost odpovědí ale není předvídatelná. Proto není vhodné na ně spoléhat! V průměru jsou tyto odpovědi také poměrně krátkodobé. Proto je podpora placebo odpovědí jen DOPLŇKEM k nejlepší možné péči na základě dostupné evidence. Nenahrazuje jí!

NEMĚLI BYSTE LHÁT A JEDINCE KLAMAT. A slibovat něco, co povede ke zbytečnému zklamání a pocitu selhání. Zde je opět zásadní sebe-vzdělávání.

Proto…

Když řeknete, že se obtíže po intervenci pravděpodobně sníží anebo alespoň že se to může stát, šance na zlepšení se zvýší. Proto je dobré vědět, jak vypadá typický průběh obtíží, se kterými vás jedinec navštívil a jaký je průměrný efekt dané intervence pro podobné jedince. Potom si totiž nevymýšlíte, ale dodáváte realistickou naději.

Když nabídnete odůvodnění obtíží něčím, co je pravdivé a zároveň o čem jedinec věří (oba věříte!), že se může změnit a zlepšit, také se pravděpodobnost zlepšení zvyšuje. Prostě chcete co nejvíce (ale realisticky!) snížit úzkost a podpořit optimismus a naději. I u sebe.

Pokud intervence v minulosti snížila obtíže, je větší šance, že je sníží znovu. A pokud máte úspěch na začátku terapie, vylepšujete si podmínky pro úspěchy následující. Proto může být vhodné stavět na dřívějších úspěších. Ideální zřejmě je, pokud vybraná intervence (a její forma!) vyvolává pozitivní očekávání jak u jedince s obtížemi tak u zdravotníka a oba s ní mají pozitivní zkušenost a preferují ji před jinými. Samozřejmě, opět na základě nejlepšího možného vědeckého poznání.

Pokud k intervenci přidáte a zvýrazníte „rituál“, intervence navíc působí zajímavě, důvěryhodně a nově (díky tomu, že jí dáte vhodnou podobu a dávku a uděláte jí skvělý „marketing“), pak se šance na zmírnění obtíží opět zvýší. Ideálně, pokud je intervence na první pohled viditelná a patrná – prostě co nejvíce „hmatatelná“.

Stejně tak vyhlídky vylepšíte, pokud vhodně vysvětlíte smysl a mechanismus intervence. Pak je navíc větší pravděpodobnost, že pro to jedinec bude něco aktivně dělat. Navíc, jakékoliv chování směřující k pozitivní změně by mělo být podporováno.

Nic nepokazíte, pokud budete (opět realisticky) upozorňovat na každou drobnost, která se vyvíjí pozitivním směrem. Nabídněte co nejvíce důkazů, že se obtíže mohou zlepšit anebo že se zlepšují. Samozřejmě je nutné to vyvážit uznáním obtížnosti situace a toho, že situace není černo-bílá. Nechceme být přeci za každou cenu „toxicky pozitivní“.

Dále, když někomu ukážete příklad jiných, u kterých došlo ke snížení obtíží, je zřejmě vyšší šance, že se bolest sníží i u nich.

A když to uděláte v kontextu vhodného prostředí, vhodně oblečení, vhodným tónem a v přátelském, empatickém a pečujícím duchu, působíte kompetentně (jste kompetentní!) a vyzařujete naději a přiměřenou jistotu– a ideálně i ve spojení s dotykem (se souhlasem jedince). No. Pak tím lépe! I z těchto důvodů je nutné pokračovat ve svém vzdělávání – jsme potom jistější a působíme kompetentněji. Samozřejmě být arogantní náfuka není dobrá cesta…

A pomůže také, pokud si vytvoříte pověst vzdělaného a zručného klinika s vysokou úspěšností. Opět – ideálně pravdivou.

Jak velká část fyzioterapie a cvičení je placebo efekt zatím nevíme…ale je to vzrušující oblast zájmu. A asi stojí za to ho tak jako tak maximálně využít.

ALE!

Co je ZCELA NUTNÉ. Minimalizovat nocebo efekty. Ty mohou u některých jedinců totiž zřejmě natolik negativně ovlivnit průběh obtíží, že se i dobré intervence minou účinkem…anebo působí dokonce negativně.

Proto si znovu projděte tento závěr – a otočte si všechny výroky na jejich negativní protipól. A tomu se snažte co nejvíce vyhnout.

Je toho hodně. Vím. Nikdo nejsme dokonalý a žádná terapie nebude nikdy 100%.

Ale můžete si třeba vybrat jednu oblast, na kterém začnete pomalu pracovat 🙂

– Tomáš

Nejdůležitější zdroje:

  • Amorim, A.B., Machado, G.C. and Maher, C.G., 2020. Enthusiastic claims for open-label placebo pills ignore the evidence. Pain, 161(5), p.1124. (link)
  • Benedetti, F., Frisaldi, E., Barbiani, D., Camerone, E. and Shaibani, A., 2019. Nocebo and the contribution of psychosocial factors to the generation of pain. Journal of Neural Transmission, pp.1-10. (link)
  • Benedetti, F. and Piedimonte, A., 2019, December. The neurobiological underpinnings of placebo and nocebo effects. In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 49, No. 3, pp. S18-S21). (link)
  • Blasini, M., Corsi, N., Klinger, R. and Colloca, L., 2017. Nocebo and pain: an overview of the psychoneurobiological mechanisms. Pain reports, 2(2). (link)
  • Blasini, M., Peiris, N., Wright, T. and Colloca, L., 2018. The role of patient–practitioner relationships in placebo and nocebo phenomena. International review of neurobiology, 139, pp.211-231. (link)
  • Charlesworth, J.E., Petkovic, G., Kelley, J.M., Hunter, M., Onakpoya, I., Roberts, N., Miller, F.G. and Howick, J., 2017. Effects of placebos without deception compared with no treatment: A systematic review and meta‐analysis. Journal of Evidence‐Based Medicine, 10(2), pp.97-107. (link)
  • Rossettini, G., Camerone, E.M., Carlino, E., Benedetti, F. and Testa, M., 2020. Context matters: the psychoneurobiological determinants of placebo, nocebo and context-related effects in physiotherapy. Archives of Physiotherapy, 10(1), pp.1-12. (link)
  • Testa, M. and Rossettini, G., 2016. Enhance placebo, avoid nocebo: How contextual factors affect physiotherapy outcomes. Manual therapy, 24, pp.65-74. (link)